最近，又有两家公司宣告进军如火如荼的蛋白质靶向降解（targeted protein degradation）范畴，带来了新的技能和理念。与传统的蛋白质抑制剂比较，这样的范畴拓荒了全新的医治途径——。典型的蛋白质degrader便是PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）这种双功用的小分子（图1）。PROTAC用一只“手”结合方针蛋白，另一只“手”拉上E3泛素连接酶，导致方针蛋白被蛋白酶体损坏。

  图1. PROTAC小分子（多色）结合靶蛋白（绿色）和E3连接酶（蓝色），驱动多泛素化（紫色）和蛋白酶体（橙色）介导的蛋白降解（图来自Arvinas）

  Orionis Biosciences公司自2015年以来一直在“韬光养晦”，直到本年3月才第一次揭露露脸。他们一直在研制的渠道之一是Allo-Glues，以调控一些曾经以为“不可被靶向”的方针。这些小分子可以终究靠结合在蛋白的变构位点来改动蛋白的形状和功用（图2）。Orionis Biosciences泄漏，它现已与工业界巨子诺华达成了一项为期四年的协作协议，使用Allo-Glues渠道寻觅蛋白质degraders和其他药物。

  图2. Allo-Glues能从头编程蛋白质相互作用的形式。这有几率发生在Allo-Glues分子结合位点的远端（左）或近端（中），并对致病靶点发生各种影响，包含靶点的降解（右）（图来自Orionis Biosciences）

  最近的一项研讨之后发现，E3连接酶的中心部分会在肿瘤细胞中发生骤变，从而对PROTAC发生耐药，大大约束了PROTAC的使用场景规模[1]。坐落苏格兰的Amphista Therapeutics公司表明，他们的渠道“不依据传统的E3泛素连接酶”，以新颖的方法寻觅抗癌药物。该公司由邓迪大学的Alessio Ciulli教授兴办，在本年4月完成了750万美元的A轮融资后初次露脸。

  蛋白靶向降解范畴内的“老玩家们”也在持续招引重视和资金。Kymera Therapeutics公司在3月份又获得了1.02亿美元的出资，并计划在下一年之前把候选药物面向临床。Nurix Therapeutics在本年3月也筹集了1.2亿美元，估计在年末前向美国FDA提交新药（Investigational New Drug）请求。

  上一年，耶鲁大学教授Craig Crews（蛋白靶向降解范畴的开创者[2]）兴办的Arvinas成为第一家将PROTAC使用于临床的公司。在COVID-19疫情之前，Arvinas就现已计划在2020年第二季度发布临床一期的开始数据。依据最近发布的成果来看，该PROTAC药物在对立前列腺癌的临床实验中取得了令人瞩目的阶段性发展。（点这里就可以看BioArtReorts：好消息！初次证明PROTAC药物在人体实验中安全有用）

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